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HIPERPROLACTINEMIA

Hiperprolactinemia


A hiperprolactinemia é caracterizada pelo excesso de produção da prolactina nos indivíduos. É uma das alterações hormonais mais frequentes na prática clínica e, na maioria das vezes, apresenta-se com sinais e sintomas que incluem diminuição da libido, alteração menstrual, infertilidade e galactorreia.

As causas de hiperprolactinemia podem ser classificadas em fisiológicas, farmacológicas e patológicas.

As fisiológicas mais importantes são gravidez e amamentação.

Dentre as farmacológicas, a classe de medicamentos mais comumente associada à hiperprolactinemia é a dos antipsicóticos (fenotiazinas, butirofenonas, risperidona, sulpirida)3 , entretanto, outros medicamentos como os antidepressivos tricíclicos (amitriptilina, clomipramina), inibidores da monoaminoxidase (moclobemida, tranilcipromina) alguns anti-hipertensivos (verapamil, reserpina, metildopa), medicamentos de ação gastrointestinal (domperidona, metoclopramida) e, mais raramente, os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (fluoxetina, citalopram, sertralina) e os contraceptivos orais, também podem causar hiperprolactinemia .

Dentre as causas patológicas, as mais frequentemente responsáveis pelo aumento da prolactina são os prolactinomas, os adenomas hipofisários clinicamente não funcionantes (ACNF), o hipotireoidismo primário e a acromegalia. Em um estudo multicêntrico brasileiro, envolvendo 1.234 indivíduos com hiperprolactinemia, os prolactinomas foram os responsáveis em 56,2% dos casos, seguidos dos ACNF (6,6%), do hipotireoidismo primário (6,3%) e da acromegalia (3,2%).

Os prolactinomas são os tumores funcionantes mais comuns na hipófise. Representam aproximadamente 40% dos adenomas hipofisários, com uma prevalência entre 25 e 63 por 100 mil indivíduos e uma incidência de aproximadamente 3 a 5 casos novos por 100 mil indivíduos ao ano7. São classificados de acordo com o tamanho, em microadenomas (menos de 10 mm de diâmetro) ou macroadenomas (10 mm ou mais). Nas mulheres, a proporção entre macro e microprolactinoma é 7 de aproximadamente 1 (um) para 8 (oito). Nos homens, os macroadenomas representam 80% dos casos.

A hiperprolactinemia é também um achado comum em indivíduos com cirrose hepática ou insuficiência renal. A denominação hiperprolactinemia idiopática tem sido reservada para os pacientes nos quais não se encontra uma causa óbvia para esse distúrbio hormonal após investigação, podendo ser um microadenoma não visualizado por exame de imagem.

As principais manifestações clínicas da hiperprolactinemia são galactorreia e sinais e sintomas de hipogonadismo (amenorreia/oligomenorreia nas mulheres, disfunção sexual nos homens, infertilidade, diminuição da libido e da densidade mineral óssea em ambos os sexos). Nos macroprolactinomas e outros tumores selares, a compressão de outras células hipofisárias, bem como da haste hipotálamo-hipofisária pode causar hipopituitarismo. Nos tumores grandes, com compressão do quiasma, manifestações neurológicas e oftalmológicas são comuns, representadas principalmente por cefaleia e alterações do campo visual (hemianopsia uni ou bilateral).


Diagnóstico clínico

Hiperprolactinemia deve ser investigada em mulheres com distúrbios menstruais, particularmente oligomenorreia e amenorreia, galactorreia ou infertilidade e, em homens, em razão de sintomas de hipogonadismo, diminuição da libido, disfunção sexual e infertilidade. A hiperprolactinemia deve ser investigada em todo paciente portador de macroadenoma, mesmo que negue queixas relacionadas a hipogonadismo. Os macroprolactinomas devem ser considerados em qualquer paciente com sinais e sintomas neurológicos ou oftalmológicos decorrentes de efeito de massa na região selar, como cefaleia ou alterações de campo visual, com hipopituitarismo associado.


Diagnóstico diferencial

Durante a avaliação de um paciente com sintomas ou sinais clínicos e/ou exames laboratoriais de hiperprolactinemia é fundamental que causas fisiológicas e medicamentosas sejam afastadas por meio de história clínica cuidadosa, exame físico adequado e teste de gravidez, quando necessário. Deve-se também dosar o hormônio estimulante da tiroide (TSH) e realizar exames bioquímicos de função renal (creatinina sérica) e hepática (AST/TGO e ALT/TGP), para que sejam afastados, respectivamente, hipotireoidismo primário, insuficiência renal e insuficiência hepática. Sugere-se, também, que o diagnóstico de acromegalia seja afastado nos pacientes com características clínicas desta doença, bem como nos indivíduos com macroadenoma hipofisário.


O diagnóstico de macroprolactinemia deve ser considerado nos indivíduos sem sinais e sintomas relacionados à hiperprolactinemia, cuja detecção em exame laboratorial tenha sido casual. A prolactina é um hormônio heterogêneo que possui três formas circulantes quanto ao seu tamanho molecular. Predomina a monomérica (>90%) nos pacientes normais e naqueles com prolactinoma. A dímera tem peso intermediário e a forma de alto peso molecular é conhecida como macroprolactina, ambas com concentrações séricas pouco expressivas (<10%). A macroprolactina resulta de uma ligação anômala da prolactina a imunoglobulinas circulantes, formando um complexo de alto peso molecular. Tal ligação reduz a atividade biológica da prolactina, significando que os indivíduos com macroprolactinemia têm elevadas concentrações de prolactina no soro, mas são, geralmente, assintomáticos>10%). A macroprolactina resulta de uma ligação anômala da prolactina a imunoglobulinas circulantes, formando um complexo de alto peso molecular. Tal ligação reduz a atividade biológica da prolactina, significando que os indivíduos com macroprolactinemia têm elevadas concentrações de prolactina no soro, mas são, geralmente, assintomáticos.


Não devemos confundir macroprolactina ou macroprolactinemia com macroprolactinoma. Como já dito, macroprolactinoma é um adenoma hipofisário maior que 1cm produtor de prolactina. Macroprolactina (ou big-big-prolactin) é uma isoforma da prolactina com maior peso molecular, devido à ligação da prolactina a imunoglobulina/ anticorpo antiprolactina. Desta forma, por definição a macroprolactinemia é uma elevação sérica da macroprolactina. A macroprolactina tem baixa atividade biológica.

Diagnóstico laboratorial

Os ensaios laboratoriais mais utilizados para a dosagem da prolactina são quimioluminescência e imunorradiométrico. Os valores de referência são comumente maiores nas mulheres do que nos homens e o limite superior não costuma ultrapassar 25 ng/mL, devendo-se interpretar de acordo com os valores normais indicados.

Geralmente, os níveis da prolactina têm relação com sua etiologia.

Valores até 100 ng/mL são, na maioria das vezes, associados a medicamentos, causa idiopática, desconexão de haste ou microprolactinomas.

Níveis de prolactina superiores a 250 ng/mL geralmente indicam a presença de prolactinoma. Entretanto, medicamentos como a risperidona e metoclopramida têm sido associados a níveis de prolactina superiores a 200 ng/mL .

A determinação inicial da prolactina sérica pode ser verificada em qualquer período do dia, devendo-se, entretanto, evitar estresse excessivo na punção venosa. Uma única determinação é geralmente suficiente para estabelecer o diagnóstico.

A pesquisa da macroprolactinemia é realizada pelo teste de precipitação, que se baseia na insolubilidade das imunoglobulinas após exposição a concentrações definidas de polietilenoglicol (PEG). Após o procedimento, recuperações menores do que 30% da prolactina estabelecem diagnóstico de macroprolactinemia, enquanto recuperações maiores do que 65% afastam o diagnóstico. Valores intermediários de recuperação (entre 30-65%) não permitem um diagnóstico preciso e, nestes casos, é necessário solicitar cromatografia líquida em coluna de filtração por gel para a definição do problema.

Além da macroprolactinemia, um outro cuidado que se deve ter na avaliação laboratorial de pacientes com hiperprolactinemia é o efeito gancho. O efeito gancho caracteriza-se pela leitura de valores pouco elevados da prolactina e deve ser considerado em todos os casos de macroadenomas da hipófise com 3 cm ou mais associados a níveis de prolactina ≤ 200 ng/mL. Para excluí-lo, deve-se solicitar dosagem da prolactina em soro diluído. O diagnóstico diferencial se faz com os chamados “pseudoprolactinomas”, que são lesões selares e/ou perisselares que provocam hiperprolactinemia por compressão da haste hipofisária e não por produção excessiva de prolactina pela lesão. Nestes últimos, o nível de prolactina após diluição será semelhante ao pré-diluição, enquanto que nos macroprolactinomas hipofisários com efeito gancho, a dosagem da prolactina após diluição da amostra indicará valores extremamente altos de prolactina sérica, compatíveis com o tamanho do tumor.


Diagnóstico etiológico


Uma vez confirmada a hiperprolactinemia, afastadas causas farmacológicas, fisiológicas, hipotireoidismo primário e insuficiências renal e hepática, o paciente deve ser submetido à ressonância magnética de hipófise (RM) para a avaliação da presença de prolactinoma. Tomografia computadorizada (TC) é menos efetiva do que RM para a identificação dos tumores, principalmente dos microprolactinomas, mas pode ser útil na impossibilidade ou contraindicação da realização da RM. Por outro lado, TC ou RM de hipófise normal não exclui a presença de um microprolactinoma, pois muitas destas lesões podem ser imperceptíveis ao exame de imagem, por suas dimensões reduzidas.


Fluxograma de diagnóstico da hiperprolactinemia



CASOS ESPECIAIS

Hiperprolactinemia induzida por medicamentos

Para os pacientes com hiperprolactinemia induzida por medicamentos, o tratamento primário consiste em suspendê-lo ou substituí-lo por outro fármaco que não cause a alteração hormonal ou suspendê-lo. Isso deve ser realizado em conjunto com o médico assistente do paciente. Os agonistas dopaminérgicos devem ser utilizados apenas em casos bem específicos, sem alternativas, sempre com acompanhamento clínico.


Hiperprolactinemia na gestação

Em mulheres que desejem gestar ou, mesmo durante a gestação em casos selecionados, o tratamento com agonistas dopaminérgicos pode ser indicado. Não há evidência de maior risco nestas pacientes, tanto com bromocriptina como com cabergolina. A segurança do uso da classe está bem estabelecida, mas há mais evidências de segurança com o uso de bromocriptina (6.000 gestações relatadas versus 1.200 com cabergolina). Recomenda-se o menor tempo de uso possível nas gestantes, principalmente no primeiro trimestre. Para as mulheres com microprolactinomas ou hiperprolactinemia idiopática, recomenda-se a suspensão do agonista assim que confirmada a gravidez. Em relação aos macroprolactinomas, não existe consenso sobre a melhor maneira de acompanhá-los durante a gestação. O ideal é que a paciente seja tratada por no mínimo um ano e que seja confirmada a redução do tumor antes da gravidez. Pacientes com macroprolactinoma podem apresentar maior risco de crescimento tumoral durante a gestação e devem ser apropriadamente acompanhadas.


Hiperprolactinemia na insuficiência renal (IR)

Pacientes com IR podem ter hiperprolactinemia moderada pelo prejuízo da degradação da prolactina e por alteração da regulação central. A hiperprolactinemia pode contribuir nos sintomas de hipogonadismo da IR e podem melhorar com o uso de agonistas dopaminérgicos.


ABORDAGEM TERAPÊUTICA

O objetivo primário do tratamento de pacientes com microprolactinoma ou hiperprolactinemia idiopática é tratar os sintomas decorrentes da hiperprolactinemia. Para os macroprolactinomas, além do controle hormonal e sintomático, a redução e o controle do tamanho tumoral também são objetivos do tratamento.


Tratamento farmacológico

Os agonistas dopaminérgicos constituem a primeira opção de tratamento. Esses fármacos normalizam os níveis de prolactina, restauram a função gonadal e reduzem, significativamente, o volume tumoral dos prolactinomas na maioria dos pacientes.

A cabergolina é um agonista específico do receptor D2 da dopamina. As taxas de normalização de prolactina e de redução tumoral são de 76,5% a 93% e de 67% a 92%, respectivamente. Pela melhor tolerância e evidências de maior efetividade, a cabergolina é considerada superior a bromocriptina no tratamento da hiperprolactinemia, sendo o medicamento de primeira escolha para a maioria dos pacientes.

A bromocriptina tem sido utilizada há mais de 25 anos no tratamento da hiperprolactinemia, apresentando taxas de 48-72% de normalização da prolactina e de aproximadamente 70% na redução dos macroprolactinomas. Os efeitos adversos são semelhantes aos da cabergolina, porém, acontecem com uma frequência maior (acometem de 20-78% dos usuários). O uso de bromocriptina fica reservado para mulheres com hiperprolactinemia e desejo de engravidar, pela maior segurança e experiência com o uso deste medicamento em gestantes (vide casos especiais).

Fármacos

- Cabergolina: comprimidos de 0,5 mg.

- Mesilato de bromocriptina: comprimidos de 2,5 mg. 8.1.2.

Esquemas de Administração

- Cabergolina: possui uma meia-vida longa e, em geral, é administrada semanalmente. Recomenda-se iniciar com 0,25 mg, por via oral, duas vezes por semana ou 0,5 mg uma vez por semana; incrementos de 0,25 mg a 1 mg duas vezes por semana podem ser realizados, a intervalos de no mínimo 4 semanas, conforme necessidade. Em geral, a dose administrada semanalmente varia de 1 a 2 mg. Em algumas situações, doses acima de 3 mg/semana são necessárias, podendo chegar até no máximo de 4,5 mg/semana.

- Mesilato de bromocriptina: recomenda-se iniciar com 1,25 mg, por via oral, depois do jantar ou na hora de dormir, durante uma semana; então, aumentar para 1,25 mg duas vezes por dia (depois do café da manhã e depois do jantar ou na hora de dormir). Incrementos de dose de 2,5 mg podem ser realizados a cada três a sete dias até a dose necessária para obter o resultado de tratamento, até o limite de 20 mg.

O tratamento com agonistas dopaminérgicos para prolactinomas é contínuo, com tempo mínimo recomendado de dois anos. Não há tempo máximo de tratamento. Uma vez suspenso o agonista dopaminérgico, a hiperprolactinemia pode recidivar, geralmente sem novo crescimento tumoral.


Efeitos adversos

O perfil de segurança da cabergolina é similar ao da bromocriptina, sendo os efeitos adversos mais comuns náuseas, vômitos, cefaleia, tontura e hipotensão postural. No entanto, a cabergolina apresenta esses efeitos com menor frequência, gravidade e duração, podendo haver resolução no seguimento ou com redução da dose. A suspensão do tratamento devido a efeitos adversos é mais comum com a bromocriptina do que com a cabergolina (aproximadamente 12% vs. 4%). Para melhorar a tolerância e aderência, recomenda-se iniciar com dose baixa e aumentar gradualmente.


Tratamento cirúrgico

Até 10% dos pacientes com macroprolactinoma podem requerer cirurgia, caso não ocorra resposta aos agonistas dopaminérgicos ou, ainda, se o comprometimento visual não melhorar com o tratamento medicamentoso. Nesses casos, a retirada parcial da massa tumoral pode também proporcionar melhor resposta ao tratamento com agonista dopaminérgico. Outras possíveis indicações para o tratamento cirúrgico incluem macroprolactinomas císticos que causem sintomas neurológicos, apoplexia com comprometimento neurológico, intolerância aos agonistas dopaminérgicos e fístula liquórica. A cirurgia transesfenoidal é a abordagem preferencial, enquanto a craniotomia deve ser reservada para tumores inacessíveis pela primeira abordagem. Os determinantes mais importantes para atingir taxas de normalização da prolactina com o tratamento cirúrgico são a experiência da equipe cirúrgica, o nível de prolactina antes da cirurgia (melhores resultados com níveis de prolactina


Quadro 1. Procedimentos contemplados no PCDT de acordo com a Tabela de Procedimentos, Medicamentos, Órteses, Próteses e Materiais Especiais do SUS

Código procedimento Descrição 02.02.06.030-6 Dosagem de prolactina 02.02.06.025-0 Dosagem de hormônio tireoestimulante (TSH) 02.02.01.031-7 Dosagem de creatinina 02.02.01.064-3 Dosagem de transaminase glutamico-oxalacetica (TGO) 02.02.01.065-1 Dosagem de transaminase glutamico-piruvica (TGP) 02.06.01.006-0 Tomografia computadorizada de sela túrcica 02.07.01.007-2 Ressonância magnética de sela túrcica 02.02.06.047-0 Pesquisa de macroprolactina 04.03.03.007-2 Hipofisectomia transesfenoidal endoscópica 04.03.03.004-8 Craniotomia para retirada de tumor intracraniano 03.04.01.050-2 Radioterapia do sistema nervoso central 06.03.04.001-2 Cabergolina 0,5 MG (por comprimido) - Hospitalar 06.04.03.003-7 Cabergolina 0,5 MG (por comprimido) - Ambulatorial 06.04.03.001-0 Bromocriptina 2,5 MG (por comprimido)


Fontes consultadas:

Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Hiperprolactinemia, Conitec, Ministério da Saúde 2020. Disponível em:

http://www.conitec.gov.br/images/Relatorios/2020/20201127_Relatorio_563_PCDT_Hiperprolactinemia.pdf

Federação Brasileira das Associações de Ginecologia e Obstetrícia (FEBRASGO). Diagnóstico e tratamento da hiperprolactinemia. São Paulo: FEBRASGO; 2021 (Protocolo FEBRASGOGinecologia, n. 79/Comissão Nacional Especializada em Ginecologia Endócrina).

https://pebmed.com.br/voce-sabia-que-a-macroprolactina-pode-ser-causa-de-elevacao-de-prolactina/






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